Menschliches Gehirngrößen-Gen vergrößert auch Gehirn von Affen


Dresdner und japanische Forscher zeigen, dass ein menschenspezifisches Gen einen größeren Neokortex beim Weißbüschelaffen hervorruft.

Katrin Boes Presse und Öffentlichkeitsarbeit
Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik
Wildtyp (normal) & ARHGAP11B-transgene fötale (101 Tage) Weißbüschelaffenhirne. Gelbe Linien, Grenzen der Großhirnrinde; weiße Linien, sich entwickelndes Kleinhirn; Pfeilspitzen, Gyri. Maßstab 1 mm. Heide et al. / MPI-CBG

Die Vergrößerung des menschlichen Gehirns, insbesondere des Neokortex, während der Evolution steht in engem Zusammenhang mit unseren kognitiven Fähigkeiten wie Denken und Sprechen. Ein bestimmtes Gen mit dem Namen ARHGAP11B, welches nur der Mensch hat, veranlasst die Hirnstammzellen, mehr Stammzellen zu bilden, eine Voraussetzung für ein größeres Gehirn. Bisherige Studien haben gezeigt, dass ARHGAP11B, wenn es in Mäusen und Frettchen in unphysiologisch hohen Mengen gebildet wird, einen vergrößerten Neokortex hervorruft, aber seine Bedeutung für die Evolution der Primaten war bisher unklar. Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden zusammen mit Kollegen des Zentralinstituts für Versuchstiere (CIEA) in Kawasaki und der Keio-Universität in Tokio, beide in Japan, konnten nun zeigen, dass dieses menschenspezifische Gen, wenn es im Weißbüschelaffen, einem Neuweltaffen, in physiologischen Mengen gebildet wird, einen vergrößerten Neokortex hervorruft. Dies legt die Vermutung nahe, dass ARHGAP11B während der menschlichen Evolution eine Vergrößerung des Neokortex verursacht haben könnte. Die Forscher veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift Science.

Der menschliche Neokortex, der evolutionär jüngste Teil der Großhirnrinde, ist etwa dreimal so groß wie der unserer nächsten Verwandten, der Schimpansen, und seine Faltenbildung nahm im Laufe der Evolution zu, um in den begrenzten Raum der Schädelhöhle zu passen. Eine zentrale Frage für Wissenschaftler ist, wie der menschliche Neokortex so groß wurde. In einer Studie aus dem Jahr 2015 hatte das Forscherteam um Wieland Huttner, Direktor und Forschungsgruppenleiter am MPI-CBG, festgestellt, dass Mausembryonen unter dem Einfluss des menschenspezifischen Gens ARHGAP11B im embryonalen Neokortex viel mehr neuronale Vorläuferzellen produzieren und sogar ihren normalerweise glatten Neokortex falten können. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass das Gen ARHGAP11B eine Schlüsselrolle bei der evolutionären Expansion des menschlichen Neokortex spielen könnte.

Die Entstehung des menschenspezifischen Gens
Das menschenspezifische Gen ARHGAP11B entstand durch teilweise Duplikation des ubiquitären Gens ARHGAP11A vor rund 5 Millionen Jahren, nachdem sich zwei Evolutionslinien voneinander getrennt hatten: die eine führte zum modernen Menschen, dem Neandertaler und dem Denisova-Menschen, die andere zum Schimpansen. In einer Anschlussstudie im Jahr 2016 entdeckte die Forschungsgruppe von Wieland Huttner eine überraschende Ursache dafür, dass das ARHGAP11B-Protein eine Sequenz von 47 Aminosäuren enthält, die für den Menschen spezifisch ist, im ARHGAP11A-Protein nicht vorkommt und für die Fähigkeit von ARHGAP11B zur Vermehrung von Hirnstammzellen essenziell ist. Es führte nämlich ein punktueller Austausch einer C- zu einer G-Base im ARHGAP11B-Gen zum Verlust von 55 Nukleotiden bei der Bildung der ARHGAP11B-Boten-RNA, was eine Verschiebung im Leseraster verursacht, die wiederum zu der menschenspezifischen, funktionell essenziellen Sequenz von 47 Aminosäuren führt. Diese Punktmutation dürfte sehr viel später erfolgt sein als die Entstehung des Gens selbst vor rund 5 Millionen Jahren, vermutlich irgendwann im Zeitraum von vor 1,5 Millionen bis rund 500.000 Jahren. Punktmutationen sind nicht unüblich, doch im Fall von ARHGAP11B scheint der Vorteil so gravierend gewesen zu sein, dass diese genetische Variante die menschliche Evolution unmittelbar beeinflusst hat.

Die Wirkung des Gens bei Affen
Bisher war jedoch ungeklärt, ob das menschenspezifische Gen ARHGAP11B auch bei nichtmenschlichen Primaten einen vergrößerten Neokortex verursachen würde. Um dies zu untersuchen, arbeiteten die Forscher in der Gruppe von Wieland Huttner mit Erika Sasaki am Zentralinstitut für Versuchstiere (CIEA) in Kawasaki und Hideyuki Okano an der Keio-Universität in Tokio, beide in Japan, zusammen. Diese japanischen Forscher sind Pioniere bei der Entwicklung einer Technologie zur Erzeugung transgener nichtmenschlicher Primaten. Der Erstautor der Studie, Postdoc Michael Heide, reiste nach Japan, um mit den Kollegen direkt vor Ort zusammenzuarbeiten. Gemeinsam erzeugten sie transgene Weißbüschelaffen (Neuweltaffen), die das menschenspezifische Gen ARHGAP11B im sich entwickelnden Neokortex exprimierten. Diese Affen haben dieses Gen normalerweise nicht. Japan hat ähnlich hohe ethische Standards und Vorschriften hinsichtlich Tierversuche und Tierschutz wie Deutschland. Die Gehirne von 101 Tage alten Föten des Weißbüschelaffen (50 Tage vor dem normalen Geburtsdatum) wurden in Japan gewonnen und zur detaillierten Analyse an das MPI-CBG in Dresden exportiert. Michael Heide erklärt: „Wir stellten in der Tat fest, dass der Neokortex des Gehirns der Weißbüschelaffen vergrößert und die Hirnoberfläche gefaltet war. Auch die sogenannte Kortikalplatte war dicker als normal. Darüber hinaus fanden wir eine höhere Anzahl bestimmter Vorläuferzellen, nämlich der basalen radialen Gliazellen, in der äußeren subventrikulären Zone, sowie eine höhere Anzahl von Neuronen in den oberen Schichten der Großhirnrinde. Letztere Neurone treten charakteristischerweise in der Primatenevolution vermehrt auf.“ Die Forscher hatten nun funktionelle Beweise dafür, dass ARHGAP11B eine Vergrößerung des Neokortex bei Primaten hervorrufen kann.

Ethische Überlegungen
Wieland Huttner, der die Studie leitete, ergänzt: „Wir haben unsere Analysen ganz bewusst auf die Föten des Weißbüschelaffen beschränkt, weil wir davon ausgegangen sind, dass dieses menschenspezifische Gen die Entwicklung des Neokortex im Weißbüschelaffen beeinflussen würde. Angesichts möglicher unvorhersehbarer Konsequenzen hinsichtlich der Hirnfunktion nach der Geburt hielten wir es deshalb für geboten – und aus ethischer Sicht für zwingend erforderlich –, zunächst die Auswirkungen von ARHGAP11B auf die Entwicklung des fötalen Neokortex des Weißbüschelaffen zu untersuchen.“

Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass das menschenspezifische ARHGAP11B-Gen im Laufe der menschlichen Evolution eine Vergrößerung des Neokortex verursacht haben könnte.

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Über das MPI-CBG
Das Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) ist eines von über 80 Instituten der Max-Planck-Gesellschaft, einer unabhängigen gemeinnützigen Organisation in Deutschland. 550 Menschen aus 50 Ländern aus den verschiedensten Disziplinen arbeiten am MPI-CBG und lassen sich von ihrem Forscherdrang antreiben, um die Frage zu klären: Wie organisieren sich Zellen zu Geweben?

Über das Zentralinstitut für Versuchstiere (CIEA), Kawasaki, Japan
Das CIEA ist ein privates und unabhängiges gemeinnütziges Institut, das 1952 mit dem Ziel gegründet wurde, zur medizinischen Versorgung und zur medizinischen Wissenschaft auf der Grundlage von Tierversuchen beizutragen. Das Institut entwickelt humanisierte Versuchstiere wie humanisierte Mäuse und genetisch veränderte Weißbüschelaffen und prüft Analysemethoden mit bildgebenden Instrumenten.

Keio Universität, Tokio, Japan
Die Keio Universität ist eine private Universität mit Sitz in Minato, Tokio, Japan. Sie ist als älteste Institution für moderne Hochschulbildung in Japan bekannt. Die Universität hat elf Campusse in Tokio und Kanagawa und zehn Fakultäten: Belletristik, Wirtschaft, Recht, Wirtschaft und Handel, Medizin, Wissenschaft und Technologie, Politikmanagement, Umwelt- und Informationsstudien, Krankenpflege und medizinische Versorgung sowie Pharmazie.

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Fragen an Prof. Wieland B. Huttner (Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden) zur Publikation:

Michael Heide, Christiane Haffner, Ayako Murayama, Yoko Kurotaki, Haruka
Shinohara, Hideyuki Okano, Erika Sasaki and Wieland B. Huttner: “Human-specific ARHGAP11B increases size and folding of primate neocortex in the fetal marmoset”, veröffentlicht von Science, via First Release, 18. Juni 2020.

Warum haben Sie Affen aus Japan eingesetzt?
Der Nachweis, dass das menschenspezifische Gen ARHGAP11B tatsächlich den sich entwickelnden Neokortex von Primaten vergrößern kann, erfordert, dass ARHGAP11B im fötalen Neokortex von nicht-menschlichen Primaten zur Expression gebracht wird. Zwei nicht-menschliche Primaten-Spezies kommen dafür in Frage, der Rhesusaffe und der Weißbüschelaffe. Unsere japanischen Kollegen, mit denen wir zusammengearbeitet haben, sind weltweit Pioniere in der Erzeugung von transgenen Weißbüschelaffen, und diese Erzeugung im Rahmen unserer Studie erfolgte in Japan.

Wie sind die Tierschutzstandards dort?
Genauso hoch wie in Deutschland.

Ist geplant, Tiere mit dieser Genveränderung auch in späteren Lebensphasen zu untersuchen, um die Auswirkungen auf das Verhalten zu untersuchen?
Derartige Versuche sind zurzeit weder geplant noch in Arbeit.

Welche ethischen Probleme sehen Sie in einem solchen Fall?
Aus meiner persönlichen Sicht halte ich es für ethisch problematisch, eine transgene Affenlinie mit einem menschenspezifischen Gen zu etablieren, die dieses Gen über die Keimbahn von Generation zu Generation weiterreicht. Wenn postnatale bzw. adulte Weißbüschelaffen, die ARHGAP11B im Neokortex exprimieren, auf ihr Verhalten hin untersucht werden sollen, dann sollte man sich immer auf einzelne, immer wieder neu erzeugte transgene Affenindividuen beschränken und keine transgene Affenlinie erzeugen. In unserem Fall haben wir uns nicht nur auf immer wieder neu erzeugte transgene Weißbüschelaffenindividuen beschränkt, sondern haben die Analysen ganz bewusst auf das Fötalstadium limitiert, um nicht in eine, aus ethischer Sicht potenziell problematische, Situation zu geraten.

Wären solche Versuche in Deutschland möglich oder erlaubt?
Ja, im Prinzip könnten solche Versuche z.B. am Deutschen Primatenzentrum in Göttingen durchgeführt werden, vorausgesetzt, man hat die erforderlichen behördlichen Genehmigungen eingeholt.


Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Wieland Huttner
+49 (0) 351 210 1500
huttner@mpi-cbg.de


Originalpublikation:

Michael Heide, Christiane Haffner, Ayako Murayama, Yoko Kurotaki, Haruka
Shinohara, Hideyuki Okano, Erika Sasaki and Wieland B. Huttner: “Human-specific ARHGAP11B increases size and folding of primate neocortex in the fetal marmoset”, veröffentlicht von Science, via First Release, 18. Juni 2020.


Weitere Informationen:

https://www.mpi-cbg.de/research-groups/current-groups/wieland-huttner/research-f…